任何一種新藥在正式面世之前，都要經(jīng)過從動物實驗到人體試驗的過程。而相對于動物實驗，人體試驗對于了解、掌握新藥療效及其毒副作用有著無可替代的重要意義。
然而，由于試驗用藥品的效能并未確定，其是否有效也不得而知，與之相隨的還有由此產(chǎn)生的不確定的不良反應和危險性等風險，因此，參與人體試驗的志愿者的生命健康也面臨著不可預知的風險。
為保護受試者，必須要制定有關(guān)人體試驗的法規(guī)對其進行規(guī)范約束。1946年，德國紐倫堡軍事法庭上誕生了世界上第一部規(guī)范人體試驗的法典《紐倫堡法典》，之后被不少國家接受并實施。
隨后，1964年，在芬蘭赫爾辛基舉辦的第18屆世界醫(yī)學大會通過了《赫爾辛基宣言》，就涉及人體的研究提出更全面、更具體的要求，成為全球最重要的人體試驗規(guī)范。隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，《赫爾辛基宣言》也得到不定期的修訂，至今已修訂過9次。
基于《赫爾辛基宣言》，各國也制定了相應的法規(guī)，比如，美國將人體試驗相關(guān)法規(guī)收入《聯(lián)邦法典》，規(guī)定人體試驗必須由健康服務部監(jiān)管，要求人體試驗在開始前必須經(jīng)過機構(gòu)倫理委員會（IRB）審查，而IRB要求研究者報告試驗過程中出現(xiàn)的不良事件，必要時要對保護受試者的措施進行再評價。
盡管如此，受試者仍難以在人體試驗中“全身而退”，各種潛在風險如影隨形，致命事故也時有發(fā)生。在剛剛過去的2016年，法國雷恩一起臨床試驗事故就導致1名受試者死亡及5人入院治療，再次敲響了人體試驗安全性的警鐘。
悲劇性失誤
2016年1月7日是一個值得被銘記的日子。
在法國，按照法律規(guī)定，新藥上市之前必須經(jīng)過3個階段的臨床試驗：第一階段是邀請健康志愿者用藥，以確定藥品安全與有效程度；第二階段是針對病患者的用藥試驗；第三階段則是針對參與過前兩個階段的人員進行的新藥與舊藥對比試驗，以排除所謂的“安慰劑效應”。
這一天進行的是“首次在人類身上開展”的一期試驗。8名受試者如約來到了法國研究外包服務機構(gòu)Biotrial位于雷恩的設(shè)施內(nèi)，接受了一種脂肪酰胺水解酶（FAAH）抑制劑的測試，其中2人服用的是安慰劑。
該藥物是由葡萄牙一家名為Bial的公司生產(chǎn)的，目標是治療同帕金森氏癥相關(guān)的焦慮和運動失常疾病，以及在癌癥和其他疾病患者中出現(xiàn)的慢性疼痛。
3天后，可怕的事情發(fā)生了：其中1名受試者出現(xiàn)副反應，繼而被宣布腦死亡；而接受相同劑量藥物的其他5名受試者中，有4人發(fā)生嚴重的、持續(xù)的神經(jīng)性并發(fā)癥，另外1人處于觀察中但未出現(xiàn)癥狀。
事故發(fā)生后，“法國當局的反應并未表現(xiàn)得非常迅速或透明”，法國臨床試驗設(shè)計專家、國家醫(yī)藥健康安全管理局（ANSM）科學咨詢委員會前成員Catherine Hill表示。
正因為在作出明確的結(jié)論前調(diào)查過程支持保密，因而導致很多關(guān)鍵問題懸而未決，事故原因也顯得撲朔迷離。
漏洞百出
對于這起事故，首先要弄清楚服用的是什么藥物。然而法國當局和Biotrial均未披露任何信息，科學家只能在“黑暗中摸索”，試圖查明真相。
功夫不負有心人。在已公開的Bial專利中，科學家們發(fā)現(xiàn)了2種處于一期試驗的藥物分子，其中一種符合Bial提及的治療概況，盡管它只有一個代號——“BIA 10-2474”。不過，ANSM隨后發(fā)布的有關(guān)此次藥物試驗的協(xié)議書證實了科學家的推測。
與此同時，這份協(xié)議書還公布了受試者遵循的治療方案。在此項研究中，首批受試者或僅口服了這種名為BIA 10-2474藥物的單一劑量，或服用了安慰劑。此后，不同受試者仍服用了這種藥物的單一劑量，但用藥量不斷增加。
按照協(xié)議，這部分受試者要在連續(xù)10天的時間里每天服用一劑量藥物。但協(xié)議書并未說明此治療方案的受試者之間是否存在時間間隔，以及這些受試者服用的劑量。
在Hill看來，“這是一份不合理的協(xié)議書。”讓6名志愿者在同一天開始服用藥物是一個“巨大的錯誤”，她指出，在受試者開始多劑量治療方案時，應將他們之間的時間延遲考慮進來，“你必須理性做事”。
在ANSM對Bial公司于臨床試驗前向倫理委員會和潛在研究人員提交的相關(guān)信息進行全面審查之后發(fā)現(xiàn)，在這份長達63頁的研究手冊中，只有不到2頁的信息表明該藥物具有所需的藥理活性。而且，手冊中只列出了證明該藥物有效的2項研究，且2個研究都存在問題。
其中一個研究顯示，Bial公司的另一個在售藥物比此次臨床試驗的藥物能更有效地緩解疼痛，但文章的概要圖中卻未提及該信息。此外，盡管Bial公司的受試藥物已在小鼠模型上進行了一系列劑量試驗，不過這些劑量都超出了正常范圍，以至于無法預測人體的有效劑量。
更為荒謬的是，2016年年底，Bial公司藥物安全監(jiān)督和藥品安全辦公室主任Helena Gama在英國藥理學會（BPS）上作報告，爆出了一個令人出乎意料的真相——在決定增加劑量之前，該公司并未使用叫作藥效（PD）數(shù)據(jù)的資料，即不確定BIA 10-2474藥物在接受低劑量的受試者中會產(chǎn)生什么反應。
“如果沒有PD數(shù)據(jù)，他們會盲目前進。這正是在偶然事故出現(xiàn)之時。”英國藥理學會理事長David Webb說，“我認為這是疏忽。”Hill也對Bial公司未采用PD數(shù)據(jù)感到吃驚，“這似乎難以置信。”
Webb認為，由于BIA 10-2474相對來說是非選擇性的，這意味著它在體內(nèi)除了針對需要靶向的目標之外還可能產(chǎn)生其他效應，因此PD數(shù)據(jù)的收集尤為重要。
除了信息不透明，Biotrial在試藥過程中也存在巨大漏洞。據(jù)法國衛(wèi)生部長Marisol Touraine于2016年5月發(fā)布的社會事務總監(jiān)察局（IGAS）調(diào)查報告顯示，在“未充分掌握第一名因頭痛被送入醫(yī)院的受試者健康信息”的情況下，Biotrial在1月11日繼續(xù)對其他受試者進行新一輪用藥。Biotrial也沒有采取任何措施商討是否繼續(xù)藥物試驗。
尤為可怕的是，當?shù)弥幻茉囌呷朐褐螅珺iotrial并沒有將信息正式告知其他受試者，致使其他受試者在蒙蔽中繼續(xù)以生命試藥。
種種跡象表明，法國在一期臨床試驗參與者的保護方面明顯不足且缺乏監(jiān)管。為此，事故后的半年，歐洲藥物管理局（EMA）宣布要對現(xiàn)有“人類首次”試驗條例進行改進，以識別和降低針對健康參與者的人體試驗的風險，提升臨床研究安全性。
亡羊補牢
時隔一年，2017年7月25日，EMA發(fā)布了全新且更嚴格的“人類首次”試驗條例，旨在更好地保護那些參與首次在人體進行的試驗的志愿者。該條例將于2018年2月正式生效。
新條例強調(diào)，藥物開發(fā)人員必須對新化合物進行全面的臨床前測試，包括驗證它如何綁定目標，以及它是否會出現(xiàn)所謂的脫靶效應等。專家們認為，雷恩事故正缺乏這樣的臨床前研究。
不僅如此，EMA還提供了詳細的有關(guān)劑量以及如何監(jiān)測受試者安全的具體指導。比方說，試驗贊助商需要采取有效策略，盡量最小化每個試驗步驟的風險，并且必須及時、充分地處理不良事件。
值得一提的是，在條例中還特別針對由多個子研究組成的試驗作出新的規(guī)定，這些試驗在過去十年中變得越來越普遍。雷恩事故中， Bial公司正是使用了多組志愿者來測試許多不同的劑量方案以及與食物的相互作用。
而且條例中還指出，在某些情況下，藥物開發(fā)人員還需要分析前一步驟的所有結(jié)果，然后才能轉(zhuǎn)入下一個步驟。
美國加州大學歐文分校神經(jīng)藥理學家Daniele Piomelli對這些新規(guī)定表示歡迎。當更少劑量的藥物能完全影響目標酶的情況下，Bial公司和Biotrial做出了一個“不可思議的決定”來測試每日多達100毫克的劑量，他說。不過，新的規(guī)定將會阻止這種情況的發(fā)生。
盡管更新后的條例在總結(jié)事故的基礎(chǔ)上做出了不小的調(diào)整和細化，然而在一些專家看來，其力度仍顯不足。
Piomelli指出，在第一位受試者因類似中風的癥狀住院治療后，其余的受試者仍在服用該藥。而根據(jù)EMA新條例的規(guī)定，每個受試者出現(xiàn)嚴重不良反應，其原因都必須查明。即便與藥物“可能相關(guān)”，試驗也應立即停止。但Piomelli坦言，對于健康的受試者來說，任何嚴重的不良反應事件都應該被假定為與試驗藥物相關(guān)。“不能肯定，也必須停下來。”
雖然EMA“肯定試圖改進”這個條例，但在德國研究倫理委員會主席Joerg Hasford看來，該條例措辭“超級柔和”。藥物開發(fā)人員希望加快研究進程，而EMA似乎也在迎合他們。Hasford指出，對多個部分進行的研究對試驗贊助商來說是有吸引力的，因為他們進行試驗必須申請批準并產(chǎn)生受試者信息，而這僅有一次機會。
一位EMA發(fā)言人則在一封郵件中表示，該條例需要涵蓋許多不同的情況，所以EMA難以制定一份“全面的文件”。他還強調(diào)指出，新條例主要集中于技術(shù)方面的修訂，而倫理委員會則負責衡量研究的倫理問題。
為了避免類似的臨床試驗悲劇再度發(fā)生，加拿大麥吉爾大學生物倫理學家Jonathan Kimmelman建議成立一個集中的咨詢系統(tǒng)，將臨床前數(shù)據(jù)的倫理和科學審查結(jié)合起來，同時監(jiān)管機構(gòu)要對臨床潛力進行嚴格和結(jié)構(gòu)化的集中審查。
“我們不能再盲目樂觀，因為現(xiàn)在的監(jiān)管力度完全不夠，不能保護首次人體試驗中的志愿者，也不足以有效管理科研資源。”Kimmelman坦言。■