100多年前，當阿爾茨海默仔細觀察奧古斯特的腦組織切片時，他看見了許多特殊的斑塊。這是在阿爾茨海默之前和之后的研究者都看到過的現象。也正因如此，淀粉樣蛋白斑塊被認為是阿爾茨海默病的典型病理之一。
1984年，科學家在分析這些斑塊時，分離出了β淀粉樣蛋白。隨著研究的深入，學界將β淀粉樣蛋白與阿爾茨海默病聯系起來，并普遍認為β淀粉樣蛋白是導致阿爾茨海默病的“元兇”。
不過，進入21世紀后，一些研究卻讓這一延續(xù)了數十年的共識出現了裂痕。
早期探索：神秘的蛋白
1930年，科學家迪夫里（Divry）用剛果紅對阿爾茨海默病患者腦中的受損區(qū)域染色，成功使沉積在細胞外的腦部斑塊著色，進而發(fā)現這些斑塊的主要成分是一種嗜剛果紅的淀粉樣蛋白。這種淀粉樣蛋白便是阿爾茨海默癥患者腦部斑塊的重要組成部分。
那么，這些淀粉樣蛋白又是什么呢？它和阿爾茨海默病之間是否存在關聯？對于這種神秘蛋白的好奇心推動著研究的深入，直到1984年，研究終于取得了突破性進展。
這一年，美國加州大學圣地亞哥分校淀粉樣蛋白研究人員喬治•格列納（George Glenner）等人，完成了對這種蛋白的分離和測序工作。
他們報告稱，發(fā)現了“一種新型的腦血管淀粉蛋白”，此蛋白由39~43個氨基酸殘基組成。因這種蛋白具有一個β片層的二級結構，因此他們將之命名為“β淀粉樣蛋白”。同時，他們還提出了一個假說：存在一個位于21號染色體上的阿爾茨海默病基因。
1984年9月，蘇格蘭。來自世界各地的研究人員齊聚一堂，共同探討一種折磨綿羊和山羊的疾病——瘙癢癥。他們中的一些人在給羊做尸檢時發(fā)現，那些得了瘙癢癥的羊，大腦中存在斑狀物。
斑狀物？這不由使人們聯想到阿爾茨海默病患者大腦里充斥的淀粉樣蛋白斑塊。
會議的第一晚，研究人員在聚餐時，澳大利亞西澳大學神經病理學家科林•馬斯特斯（Colin Masters）告訴德國科隆大學蛋白質測序專家康拉德•貝伊魯瑟（Konrad Beyreuther），他們在瘙癢癥中發(fā)現的斑狀物與阿爾茨海默病中的淀粉樣蛋白非常相似。
阿爾茨海默病患者大腦中的蛋白與格列納不久前發(fā)現的腦血管淀粉蛋白一樣嗎？它是否更類似于瘙癢癥蛋白？這些問題很快引起了貝伊魯瑟的興趣。聚會時，馬斯特斯和貝伊魯瑟立刻決定合作開展研究，以查明這些問題的真相。
當時，馬斯特斯竭盡全力純化出了一些阿爾茨海默病淀粉樣蛋白，并將樣品送給遠在德國的貝伊魯瑟及其同事，而后者則從這些蛋白樣品中篩選出了一種最小且穩(wěn)定的蛋白，并將之命名為“A4蛋白”。
然而，通過對A4蛋白進行測序分析，他們發(fā)現這種蛋白并不是瘙癢癥蛋白，甚至跟瘙癢癥蛋白毫無相似之處，它本質上其實就是格列納分離出的β淀粉樣蛋白。
盡管這一結果有些遺憾，但這場研究并非一無所獲。貝伊魯瑟團隊研究確定，A4蛋白屬于較大的神經元蛋白——淀粉樣前體蛋白（APP）的一個片段。隨后，他們在21號染色體上找到了編碼APP的基因。這條線索為格列納等人提出的“阿爾茨海默病基因”假說提供了證據。
謎題漸解：β淀粉樣蛋白假說
盡管到20世紀80年代末，馬斯特斯和貝伊魯瑟已經大規(guī)模地完成了對A4蛋白的研究，但由于美國科學家在阿爾茨海默病方面的研究始終處于領先地位，A4 蛋白最終還是被命名為“β淀粉樣蛋白”。
很快，時間走進了20世紀90年代，關于β淀粉樣蛋白與阿爾茨海默病之間關聯的研究越發(fā)深入。
20世紀90年代初期和中期，科學家們通過體外研究發(fā)現，β淀粉樣蛋白在聚集時會對神經元產生毒性。
他們對阿爾茨海默病家庭進行遺傳學研究，分析了這些家族中檢測到的APP基因變異體，其中的一種變異體APP基因能引起β淀粉樣蛋白發(fā)生7倍的過量表達。而在小鼠實驗中，過量表達β淀粉樣蛋白形成的斑塊與在阿爾茨海默病中發(fā)現的蛋白斑塊相似，而且這些小鼠在測試中也的確表現出了認知障礙。
研究人員發(fā)現，β淀粉樣蛋白代謝相關基因突變會引起β淀粉樣蛋白過度產生；β淀粉樣蛋白基因位于21號染色體，并會最終導致阿爾茨海默病的病理改變和認知損害；不僅如此，β淀粉樣蛋白基因上一個位點的突變，可明顯減少β淀粉樣蛋白產量，并與阿爾茨海默病發(fā)生風險下降相關。
“β淀粉樣蛋白假說”隨之形成。這一假說認為，聚集在大腦內部的β淀粉樣蛋白就是導致阿爾茨海默病的“元兇”。
換言之，大腦內β淀粉樣蛋白的沉積是阿爾茨海默病患者出現神經纖維纏結、突觸缺失、神經細胞死亡等癥狀的原因，而其在大腦內的沉積又是由于β淀粉樣蛋白在大腦內的清除速率小于其產生速率造成的。當大腦中的β淀粉樣蛋白濃度變得非常高時，蛋白就會聚合成小纖維和斑塊并開始殺死神經元，導致患者出現認知障礙。
這一假說在引起阿爾茨海默病科研人員關注的同時，也引起了醫(yī)藥領域的關注。一些制藥商開始把賭注壓在β淀粉樣蛋白假說上，并根據假說提出了很多種藥物研發(fā)方案。然而遺憾的是，辛苦研究出的藥物，在用于臨床治療阿爾茨海默病時效果并不明顯。
重歸迷霧：元兇、衛(wèi)士還是無辜者？
失敗的藥物研發(fā)經驗，讓人們反思并重新回到起點。科學家們再次將視線拉回到β淀粉樣蛋白上。很快，他們看到了一些具有顛覆性意義的現象。
2010年，美國哈佛大學麻省總醫(yī)院的魯道夫•坦茲（Rudolph E. Tanzi）和羅伯特•莫伊爾（Robert D. Moir）驚奇地發(fā)現，β淀粉樣蛋白可以抑制8種臨床常見病原菌的生長，而且它的抑菌效果與人體抗菌肽LL-37相當，甚至在一些病原菌上的效果還遠遠好于LL-37。
他們還發(fā)現，β淀粉樣蛋白的殺菌效果竟然與青霉素相當！這種蛋白大約從4億年前就開始存在于人類體內，60%的脊椎動物身上都有它的痕跡，包括魚類、爬行類和鳥類。
難道阿爾茨海默病的“元兇”之所以大量聚集，其實為了保護我們？莫非β淀粉樣蛋白其實是一種抗菌肽？內心的困惑讓坦茲和莫伊爾開始了長達5年的探索。
2016年，他們最終將多年的研究結果發(fā)表在了《科學轉化醫(yī)學》雜志上——β淀粉樣蛋白確實是一種抗菌肽，它可以有效防止線蟲、小鼠和人類神經元組織感染真菌和細菌。不僅如此，當仔細觀察從小鼠大腦中取出的斑塊時發(fā)現，這些斑塊中央都有一個微生物。
他們認為，當微生物入侵大腦之后，β淀粉樣蛋白會被激活。面對入侵者，β淀粉樣蛋白立即組織反擊，努力阻止它們靠近腦細胞。這些衛(wèi)士們先將入侵者粘成一個球，再形成纖維組成一個網，最后由纖維網形成的斑塊成為入侵者的“墳地”。
“我們現在知道了，大腦不是無菌的，那里有細菌、病毒和真菌，還有更大的寄生蟲，例如科學家甚至在大腦中發(fā)現了線蟲。因為隨著年齡的增長，我們的血腦屏障開始崩壞，微生物開始入侵。”坦茲說。
聚集在大腦內部的β淀粉樣蛋白到底是導致阿爾茨海默癥的“元兇”，還是大腦中的抗菌“衛(wèi)士”，亦或二者皆是？這讓阿爾茨海默病的發(fā)病機制再度成謎。
為β淀粉樣蛋白“正名”的研究還不止于此。2020年年初，一項來自美國圣地亞哥醫(yī)療中心的研究發(fā)現，細微的思維和記憶差異的出現，可能早于大腦中可檢測的淀粉樣斑塊，兩者也可能同時發(fā)生。科研人員將這一發(fā)現刊發(fā)于《神經病學》雜志。
這項研究的參與者共747人，平均年齡72歲。研究人員調查和追蹤了參與者的年齡、受教育程度、性別、患阿爾茨海默病的遺傳風險和淀粉樣蛋白的水平。結果發(fā)現，有輕微思維和記憶困難的參與者的淀粉樣蛋白平均水平為1.16。他們在4年內，比思維和記憶能力正常的參與者的淀粉樣蛋白的水平增加了0.03，而且這些參與者的內嗅皮層也會更快地變薄，而內嗅皮層是在阿爾茨海默病早期就受到影響的大腦區(qū)域。而且隨著時間的推移，有輕微思維和記憶困難的參與者腦中的淀粉樣蛋白積累更快，這表明在患者體內存在其他因素影響阿爾茨海默病的進程。
盡管β淀粉樣蛋白在一定程度上得以“正名”，但不得不承認的是，人們對β淀粉樣蛋白及其與阿爾茨海默病之間關聯的研究遠未抵達終點。阿爾茨海默病的“元兇”究竟是誰，依舊沒有定論。