100余年來，全球用于阿爾茨海默病臨床治療的藥物只有5款。過去20余年間，超過320個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物宣告失敗。
這是一個(gè)被視為臨床試驗(yàn)“百慕大”的領(lǐng)域，多少醫(yī)學(xué)科研工作者，矢志而來，鎩羽而歸。是什么讓阿爾茨海默病如此詭異難纏？面向未來，我們的希望又在何方？
針對(duì)這些問題，《科學(xué)新聞》專訪上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心主任醫(yī)師肖世富。在長(zhǎng)達(dá)9年的時(shí)間里，他先后牽頭完成“九期一®”的國(guó)內(nèi)II期和III期臨床試驗(yàn)，深知其中甘苦，也相信未來充滿希望。
《科學(xué)新聞》：阿爾茨海默病是如何成為臨床試驗(yàn)“百慕大”的？和其他藥物相比，阿爾茨海默病藥物的臨床試驗(yàn)有哪些特點(diǎn)和難點(diǎn)？
肖世富：最根本的原因，是阿爾茨海默病本身就是一種多病因的復(fù)雜疾病：遺傳基因、后天環(huán)境因素、生活習(xí)慣、飲食、社會(huì)交往都有可能影響這種疾病的發(fā)生和發(fā)展。這給人們認(rèn)識(shí)和處理這種疾病帶來了很大的困難。
對(duì)臨床試驗(yàn)來說，入組患者的選擇是開局的關(guān)鍵一步。但是阿爾茨海默病首先從診斷上就是一個(gè)國(guó)際難題。因?yàn)楸憩F(xiàn)出相似認(rèn)知障礙的患者，背后是不同的病因和機(jī)理，準(zhǔn)確篩選出符合要求的阿爾茨海默病患者，是我們面臨的第一個(gè)挑戰(zhàn)。
目前國(guó)內(nèi)常用的阿爾茨海默病診斷工具仍然是MRI（顯示腦萎縮和腦室擴(kuò)大）、PET檢查（發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白在大腦沉積，尤以額、顳葉為主）。一些較為先進(jìn)的診斷方式，如腦脊液檢查、Aβ示蹤劑等，在國(guó)內(nèi)都尚未得到臨床推廣，這是我們亟待提高的一個(gè)方面。
此外，判斷一款阿爾茨海默病藥物的療效究竟如何，一直以來缺乏特別客觀的指標(biāo)。因?yàn)榘柎暮Ｄ〉牟∫蚝桶Y狀很復(fù)雜，人類的大腦和意識(shí)更加復(fù)雜。而且阿爾茨海默病患者往往喪失了自知力，很難描述自己的感受，告訴別人服藥是否見效，很多時(shí)候只能依靠照料者的觀察、描述和反映——這也是沒辦法的辦法。
目前全世界唯一認(rèn)可的客觀評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)就是神經(jīng)心理測(cè)試，通過類似于考試的方法，來檢驗(yàn)患者的認(rèn)知功能。
最后，阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)對(duì)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)要求很高。同時(shí)普通大眾對(duì)臨床研究也有誤解，很多人不愿參加臨床試驗(yàn)。
《科學(xué)新聞》：可否介紹一下您牽頭的“九期一®”臨床試驗(yàn)，在開展過程中有哪些問題和挑戰(zhàn)？
肖世富：從2006年“九期一®”獲得臨床批件，到2018年7月III期臨床試驗(yàn)揭盲，中間經(jīng)歷了10多年。在這十幾年間，人類對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)識(shí)有了很多改觀，診斷標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)足發(fā)展，與此同時(shí)治療方面卻遲遲沒有突破——這是我們開展這項(xiàng)工作的時(shí)代背景。
當(dāng)初開展II期臨床試驗(yàn)時(shí)，用現(xiàn)在的眼光來看，采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是比較粗糙的。到III期臨床試驗(yàn)時(shí)，我們就更新了診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終從1200余例病人中篩選出818例受試者。應(yīng)該說是更加細(xì)化和準(zhǔn)確的。
通常來說，II期臨床試驗(yàn)只需3個(gè)月，III期臨床試驗(yàn)只需6個(gè)月，但我們II期做了6個(gè)月，III期做了9個(gè)月。因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)，藥物到6個(gè)月時(shí)仍對(duì)患者有作用，我們希望最大限度地探索該藥物的效用，所以在倫理允許的情況下盡量延長(zhǎng)了臨床試驗(yàn)的時(shí)間。這在當(dāng)時(shí)并不容易，但最后還是做到了。
《科學(xué)新聞》：據(jù)報(bào)道稱，今年4月“九期一®” 國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。為什么要在美國(guó)做臨床試驗(yàn)，目前情況如何？
肖世富：這個(gè)藥要走向國(guó)際化，就必須在國(guó)際上做臨床試驗(yàn)。目前我們已經(jīng)在歐美國(guó)家開展了全球多中心的III期臨床試驗(yàn)。中國(guó)的III期臨床做了818例受試者，預(yù)計(jì)國(guó)際III期臨床試驗(yàn)會(huì)做到2000例以上。
但據(jù)我所知，受疫情影響，這些臨床試驗(yàn)應(yīng)該都還未正式開展。
《科學(xué)新聞》：從去年11月“九期一®”上市至今，大半年已經(jīng)過去了，這個(gè)藥物在臨床應(yīng)用的效果如何呢？
肖世富：我只能談?wù)剛�(gè)人經(jīng)驗(yàn)。今年上半年由于疫情影響，很多老年人不出來看病了。根據(jù)疫情前開始服藥的病人反饋，跟我們之前臨床試驗(yàn)的情況大體相似，70%左右的人反映有效果。經(jīng)我診斷的5名病人中，有一名服藥后沒有效果，其他幾人癥狀都出現(xiàn)了或多或少的改善。
像臨床試驗(yàn)的結(jié)果一樣，每個(gè)個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)是不一樣的。因?yàn)榘柎暮ＤC(jī)理更加復(fù)雜，我們目前很難做到像腫瘤藥物那樣通過基因檢測(cè)，預(yù)測(cè)某個(gè)病人是否適合服用這種藥物。
《科學(xué)新聞》：患者服藥后的癥狀改善，一般表現(xiàn)在哪些方面？
肖世富：主要表現(xiàn)在認(rèn)知能力和行為變化上：有些是沖動(dòng)、吵鬧甚至傷人的行為有所緩和；有些原本表現(xiàn)比較淡漠的，開始出現(xiàn)笑容等表情；有些人記憶力有所好轉(zhuǎn)，能叫出親人名字了，等等。通常對(duì)這些變化，負(fù)責(zé)看護(hù)的家人還是比較敏感的。
但在服藥期間，患者的癥狀也不是一直漸進(jìn)性改善的，中途也會(huì)因?yàn)楦鞣N原因而出現(xiàn)波動(dòng)和反復(fù)。
《科學(xué)新聞》：與其他已上市的阿爾茨海默病藥物相比，這款藥物在臨床效果上有哪些優(yōu)勢(shì)？
肖世富：經(jīng)過為期9個(gè)月的III期臨床試驗(yàn)，與安慰劑組相比，服用“九期一®”的患者神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)平均得分提高2.54分（滿分75分）。而此前已經(jīng)上市的藥物，平均改善分值在2分左右，所以“九期一®”在阿爾茨海默病患者的認(rèn)知改善方面還是有一定優(yōu)勢(shì)的。
《科學(xué)新聞》：在您的臨床試驗(yàn)和行醫(yī)過程中，有沒有遇到一些令您印象深刻的典型案例？
肖世富：媒體和大眾都喜歡典型案例，喜歡聽令人振奮的故事。但是我們關(guān)心的不是個(gè)案，而是統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。個(gè)別療效很顯著的個(gè)體，不能反映這個(gè)藥物的整體效果。
事實(shí)上最讓我印象深刻的，反而是那些治療效果不理想的病人，他們身上反映的，恰恰是我們對(duì)這個(gè)疾病和藥物認(rèn)識(shí)的局限。
《科學(xué)新聞》：您給“九期一®”這款新藥打多少分？
肖世富：我不知道這個(gè)“打分”指什么。就像剛才說的，患者反饋有效果的比例大概在70%~80%，至少我們知道這個(gè)藥確實(shí)是有一定療效的。
結(jié)合當(dāng)前國(guó)內(nèi)外阿爾茨海默病藥物效果的整體水平，“九期一®”應(yīng)該說還是不錯(cuò)的。
《科學(xué)新聞》：“九期一®”為什么可以通過多種靶標(biāo)和路徑治療同一種疾病？
肖世富：阿爾茨海默病本身就是一種很復(fù)雜的疾病，所以在藥物研發(fā)過程中，我們需要探索藥物在各個(gè)機(jī)制上對(duì)這個(gè)疾病的作用。其實(shí)很多藥物研發(fā)的過程都是這樣的，科學(xué)家首先關(guān)注到藥物某一方面的機(jī)制作用，接下來就要從其他角度開展進(jìn)一步的探索，比如炎癥反應(yīng)、腸道菌群等。
歷史上，多靶點(diǎn)多機(jī)理的藥物并不少見。比如阿司匹林，最初只是一種止痛藥，后來又發(fā)現(xiàn)了抗血小板凝集、解熱鎮(zhèn)痛、治療不孕癥和習(xí)慣性流產(chǎn)等作用，近期還有研究顯示它可能預(yù)防腸癌。這個(gè)藥至今120多年了，人們還沒有把它探索完；再如口服2型糖尿病藥物二甲雙胍，也可以通過許多種不同機(jī)制來控制血糖，包括降低肝葡萄糖生成，減少腸道葡萄糖吸收，改善外周組織對(duì)葡萄糖的吸收和利用等；一種常用的阿爾茨海默病藥物美金剛，最初也是用來抗病毒的。
藥物研發(fā)本身就是一個(gè)充滿偶然和意外的過程，“九期一®”能通過多種機(jī)制改善阿爾茨海默病癥狀，也并非難以想象。
《科學(xué)新聞》：阿爾茨海默病藥物的研發(fā)和臨床試驗(yàn)，的確還有很多局限性。未來我們有希望真正戰(zhàn)勝這種疾病嗎？
肖世富：我想未來還是有很多希望的。首先就是我們之前提到的，阿爾茨海默病缺乏客觀的療效指標(biāo)。事實(shí)上目前歐美已經(jīng)有一些開始應(yīng)用的方法，比如說觀察治療前后老年斑的病理變化情況、tau蛋白神經(jīng)纖維殘節(jié)的變化等；未來通過人工智能技術(shù)檢查腦萎縮程度，也會(huì)更加敏感。我想至少在治療的客觀指標(biāo)方面，我們的生物標(biāo)志會(huì)越來越多，也會(huì)有越來越多的前沿科技成果被應(yīng)用到臨床中。
在治療方面，原來的傳統(tǒng)思路是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)或者抗老年斑來對(duì)抗阿爾茨海默病，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)這個(gè)效果是有限的。有別于當(dāng)前的對(duì)癥治療為主，未來的研究方向在于尋找切實(shí)延緩和阻止這種疾病進(jìn)展的方法，比如修復(fù)受損的神經(jīng)系統(tǒng)。
最近一段時(shí)間，這方面有了很多的重大理論突破。比如星形膠質(zhì)細(xì)胞可以原位再生變成神經(jīng)干細(xì)胞等，這是不得了的事情。我認(rèn)為今后最有可能產(chǎn)生突破的還是神經(jīng)干細(xì)胞研究，或許這才是逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性疾病的根本方法。