研究表明，早期發(fā)現(xiàn)并及早干預可極大地延緩阿爾茨海默病的進展。然而，受限于早期診斷方法的匱乏，早期干預目前很難實現(xiàn)。
復旦大學附屬華山醫(yī)院老年醫(yī)學科主任醫(yī)師黃延焱告訴記者，阿爾茨海默病患者在臨床癥狀出現(xiàn)的前幾年甚至十多年前，其大腦就已發(fā)生病理改變。“但多數(shù)患者往往是在出現(xiàn)精神行為異常后，才引起家人及朋友的關注，去醫(yī)院就診診斷時通常已至疾病中晚期”。
美國阿爾茨海默病協(xié)會首席科學官Maria C. Carrillo曾表示：“人們現(xiàn)在急需簡單、便宜、非侵入性、易獲得的阿爾茨海默病診斷工具。新的檢測技術也可以在許多方面促進藥物開發(fā)。例如，通過幫助確定臨床試驗的合適人選，以及追蹤實驗中療法的影響。在阿爾茨海默病對大腦造成嚴重損害之前，及早發(fā)現(xiàn)并進行干預治療的可能性，將使患者、患者家人和我們的醫(yī)療體系顯著受益。”
早期診斷需方便快捷
阿爾茨海默病患者大腦最突出的病理生理特征包括：腦內β-淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結、腦葡萄糖代謝紊亂、腦神經(jīng)元及其突觸丟失導致腦萎縮等，這些特征是目前診斷阿爾茨海默病的基礎和依據(jù)。
有研究發(fā)現(xiàn)，疫苗療法等以β-淀粉樣蛋白為靶點的治療若在阿爾茨海默病患者臨床癥狀出現(xiàn)后才開始進行，則治療效果有限。“阿爾茨海默病不應在老年斑已經(jīng)形成并累積發(fā)展至發(fā)病后才開始治療，應該在β-淀粉樣蛋白沉積的早期就干預治療。”黃延焱說。
2011年，美國國立衰老研究所與阿爾茨海默病協(xié)會修改了阿爾茨海默病的診斷標準，把大腦已發(fā)生病理變化但尚未出現(xiàn)臨床癥狀的階段定義為“臨床前阿爾茨海默病”。
黃延焱介紹說，在條件允許的情況下，阿爾茨海默病的診斷通常需要腦脊液β-淀粉樣蛋白水平或tau蛋白水平測定、腦部正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）β-淀粉樣蛋白/tau成像結果及/或家族遺傳性、早發(fā)型阿爾茨海默病相關基因突變（PSEN1、PSEN2或APP突變）檢測結果。這些檢查有助于臨床醫(yī)生在阿爾茨海默病發(fā)病前或輕度認知障礙階段進行早期診斷并給予治療。
腦PET檢查可以在臨床癥候出現(xiàn)時針對性地探測到大腦內的病理變化，從而實現(xiàn)阿爾茨海默病的早期準確診斷。這也是目前世界及中國研發(fā)阿爾茨海默病診斷工具的方向。
雖然目前上述檢查方法在臨床診治上已得到應用，但由于PET的設備和試劑價格都比較高，而且可能誘發(fā)輻射損傷；腦脊液檢查為創(chuàng)傷性，患者接受度比較低。因此，更加簡單、便捷且侵襲性小的低成本診斷方法的開發(fā)備受期待。
中科院神經(jīng)科學研究所研究員徐進曾指出，要想打贏阿爾茨海默病的戰(zhàn)役，有必要發(fā)展方便、準確的早期診斷方法，這將對阿爾茨海默病的干預和治療起到極大的幫助作用。
黃延焱也曾表示，由于受診斷技術和方法的限制，以及民眾對阿爾茨海默病認識不足或對疾病的恥辱感，阿爾茨海默病的早期診治和干預常常成為一句空話。
如果真的實現(xiàn)只需要一次簡單血液測試就可提前十幾年給出警告，那么這種新型早期診治技術很可能是革命性的。
新型血液檢測應運而生
2018年1月，日本國家老年醫(yī)學中心的研究人員在《自然》發(fā)表研究論文，報告了能預測大腦中β-淀粉樣蛋白沉積物的血漿生物標志物，并展示了血漿生物標志物在預測個體大腦中β-淀粉樣蛋白沉積水平方面的潛在臨床應用價值。
該研究團隊開發(fā)了一種新型血液檢測方法，通過外周血樣本預測阿爾茨海默病。具體來說，采用免疫沉淀法及質譜分析法，測量血液中多個β-淀粉樣蛋白相關肽段的水平。
隨后，研究人員用兩個獨立的數(shù)據(jù)集測試其方法：一個是日本的包含121個樣本的發(fā)現(xiàn)類數(shù)據(jù)集；另一個是澳大利亞的包含252個樣本的驗證型數(shù)據(jù)集。兩個數(shù)據(jù)集的樣本均來自人類，且都包括認知正常的個體、有輕度認知功能障礙的個體和阿爾茨海默病患者，均具有很好的代表性。
結果表明，通過對不同β-淀粉樣蛋白相關肽段的比例和綜合打分，能準確預測個體大腦中β-淀粉樣蛋白沉積的水平。以腦PIB-PET（匹茲堡化合物B PET成像法）檢測結果為標準，該技術的準確率超過90%。
研究人員指出，與目前的技術相比，這種從血檢中尋找生物標志物的方法創(chuàng)傷性較小，有利于在臨床上得到廣泛應用。如果能夠進一步驗證此技術及檢測方法的有效性，將有助于阿爾茨海默病的早期診斷，并進行疾病干預。他們希望，這種血液測試方法在未來幾年內可以廣泛應用。
2019年6月，新加坡國立大學下屬醫(yī)療健康創(chuàng)新與科技研究院副教授邵惠琳帶領的團隊在《自然—通訊》報告稱，他們研發(fā)出一套名為Apex的檢測系統(tǒng)，可通過檢測血液樣本快速確診阿爾茨海默病。
Apex檢測系統(tǒng)利用傳感器上的數(shù)以百萬計的納米孔捕捉血液中可能存在的β-淀粉樣蛋白，一旦捕捉到就會發(fā)出紅色信號。感應器捕捉到的這種蛋白質越多，紅色信號就越強，代表病情越為嚴重。
研究團隊招募了84名志愿者進行臨床試驗，其中包括已確診的阿爾茨海默病患者、輕度認知障礙患者、其他類型神經(jīng)退行性疾病患者以及身體健康者等。PET掃描和Apex系統(tǒng)血液測試對比結果顯示，Apex能準確識別阿爾茨海默病和認知障礙患者，并能將他們與健康人及其他神經(jīng)退行性疾病患者區(qū)分開來，準確程度與PET掃描相當。
研究人員表示，Apex測試費用只需30美元，僅為PET掃描價格的1%，且操作簡單，結果可在一小時內出爐。這一新型檢測系統(tǒng)將為現(xiàn)有阿爾茨海默病診斷和管理體系提供強大和有效的輔助作用。
2019年11月，日本名古屋市立大學、大分大學、福祉村醫(yī)院和愛知醫(yī)科大學的研究小組報告稱，利用蛋白質印跡檢測浮艦蛋白的生物化學法可早期診斷阿爾茨海默病或者輕度認知功能障礙者。
名古屋市立大學道川誠團隊發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者血液及腦脊液中浮艦蛋白濃度明顯下降，這在PiB-PET檢查確診的阿爾茨海默病患者和輕度認知功能障礙者得到確認。
另外，研究團隊還對PiB-PET檢查確認腦β-淀粉樣蛋白沉積的輕度認知功能障礙患者（MCI）和臨床診斷MCI但PET檢查未見β-淀粉樣蛋白沉積的老年人的血清進行了比較，發(fā)現(xiàn)PiB-PET陽性的MCI者的浮艦蛋白值也顯著下降，而PiB-PET未見β-淀粉樣蛋白沉積的MCI者血浮艦蛋白值未有改變。研究人員表示，血清浮艦蛋白的含量與PET檢查的β-淀粉樣蛋白沉積程度呈負相關，與認知功能障礙呈正相關。
謹慎對待 前景可期
目前國外有多家醫(yī)療機構利用血液檢查技術來預測阿爾茨海默病發(fā)生的危險性，國內相關機構也正在進行相關方向的研究工作。
近日，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院教授賈建平帶領的團隊在《阿爾茨海默病和癡呆》期刊發(fā)表了最新研究。他們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病和輕度認知障礙受試者中的外泌體突觸生長相關蛋白43（GAP43）、神經(jīng)顆粒素、突觸體相關蛋白25（SNAP25）和突觸素1顯著低于對照組。此外，他們還發(fā)現(xiàn)外周血神經(jīng)源性的外泌體和腦脊液中表達的GAP43、神經(jīng)顆粒素、SNAP25和突觸素1的水平高度相關。進一步分析表明，外泌體生物標志物可能反映了大腦的病理變化，可用于輔助診斷阿爾茨海默病，準確率高達87%~89%。
該研究是國際上首次表明外周血神經(jīng)源性的外泌體突觸蛋白可作為阿爾茨海默病無癥狀期的生物標志物。對此，賈建平表示，外泌體突觸蛋白的聯(lián)合檢測可以在認知損害發(fā)生前5~7年預測阿爾茨海默病，這對阿爾茨海默病的早期診斷與治療具有重要意義。
日前舉行的2020年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議，也對利用血液檢測助力阿爾茨海默病早診斷早治療給予很大關注。
會上，科學家們報告了有關tau蛋白異常的血液檢測的多項研究進展。他們表示，tau蛋白也許能在癡呆癥狀出現(xiàn)前20年檢測到大腦的變化。
例如，瑞典和美國的國際研究團隊通過測量血液中特殊tau蛋白p-tau217的含量，確定了一種檢測阿爾茨海默病的高度準確的血液生物標志物，并在多個不同的人群中驗證了這一發(fā)現(xiàn)。報告指出，p-tau217似乎對阿爾茨海默病具有最高特異性，也最早顯示出可測量變化，血液中p-tau217可以將阿爾茨海默病與其他神經(jīng)退行性疾病區(qū)分開來，準確率達89%~98%。
同時，阿爾茨海默病創(chuàng)新藥物——“九期一®”的研究團隊，基于阿爾茨海默病的腦腸軸機制研究，根據(jù)腸道菌群和血液代謝物的變化，也提出了一種新的AD生物標志物研發(fā)策略。
不過，盡管利用血液檢測預測阿爾茨海默病具有諸多優(yōu)勢并被給予厚望，但在接受《科學新聞》采訪時，專家也提醒，通過外周血檢查和預測阿爾茨海默病的技術目前還沒有通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準，因此相關研究需嚴謹負責，謹慎對待。