病因機(jī)理依舊神秘，新藥研發(fā)屢屢失敗，醫(yī)藥巨頭紛紛退出……

   在第27個(gè)“世界阿爾茨海默病日”到來(lái)之際，在人們確認(rèn)這種疾病的第115年，放眼全球，人類應(yīng)對(duì)阿爾茨海默病的“戰(zhàn)況”依然不容樂(lè)觀。

   這是一個(gè)熱門領(lǐng)域，卻也是一個(gè)寂寞的領(lǐng)域，更是一個(gè)失望遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于振奮、困惑遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于信心的領(lǐng)域。那么未來(lái)，我們能否突破逆境、扭轉(zhuǎn)頹勢(shì)，能否迎來(lái)一個(gè)更有希望的明天？

   “雖然我們當(dāng)前面對(duì)的局面很黑暗、很悲觀，但是隨著人類科技的迅速發(fā)展，或許爆炸性的突破就在前方。”四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心神經(jīng)精神障礙與老年精神衛(wèi)生單元主任醫(yī)師況偉宏對(duì)《科學(xué)新聞》表示。

   《科學(xué)新聞》：當(dāng)前阿爾茨海默病研究還有哪些重要問(wèn)題尚未得到解答？

   況偉宏：主要還是機(jī)理問(wèn)題。盡管我們研究阿爾茨海默病已經(jīng)100多年了，但我們對(duì)這種疾病的致病機(jī)理依然所知甚少。

   人們一度認(rèn)為β淀粉樣蛋白和tau蛋白可能是阿爾茨海默病的病因。但隨著研究的深入，越來(lái)越多證據(jù)顯示這兩種蛋白并非疾病的原因，而只是阿爾茨海默病病理發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。一旦病情發(fā)展到β淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)纖維纏結(jié)階段，病情就開(kāi)始爆發(fā)式發(fā)展，形成一個(gè)連續(xù)的瀑布效應(yīng)。

   要繼續(xù)向更上游處探究致病機(jī)理是非常艱難的。因?yàn)樵偻巴疲瑯拥脑缙诋惓顟B(tài)，可能會(huì)發(fā)展為阿爾茨海默病，也可能會(huì)發(fā)展為帕金森病，又或者是其他神經(jīng)疾病。究竟什么樣的環(huán)境因素會(huì)決定患者的病情向何處發(fā)展？這些問(wèn)題會(huì)變得越來(lái)越精細(xì)，也越來(lái)越難以解答。

   我們現(xiàn)在處于一個(gè)瓶頸時(shí)期，每向前一步都非常艱難。但從另一個(gè)角度來(lái)看，一旦有突破，就很有可能是爆炸性的。

   《科學(xué)新聞》：除了圍繞幾大傳統(tǒng)假說(shuō)開(kāi)展的研究外，阿爾茨海默病的研究還有哪些可能取得突破的新興方向？

   況偉宏：神經(jīng)炎性損傷假說(shuō)、遞質(zhì)功能缺陷假說(shuō)、腦血管損傷假說(shuō)以及腸—腦循環(huán)紊亂假說(shuō)等，都有一些研究工作正在開(kāi)展。針對(duì)這些機(jī)理的阿爾茨海默病干預(yù)方法也都在開(kāi)發(fā)中，但是大多數(shù)方法的特異性和效果穩(wěn)定性都還存在爭(zhēng)議。

   值得注意的是關(guān)于線粒體功能異常的研究。線粒體是細(xì)胞利用糖進(jìn)行呼吸產(chǎn)生能量的工廠，是神經(jīng)元維持正常功能的基礎(chǔ)。有研究提示，在阿爾茨海默病的病理進(jìn)程中，線粒體功能改變引起的紊亂可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于β淀粉樣蛋白沉積。部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)β淀粉樣沉積之前大約小鼠五分之一生命周期的時(shí)間，就已經(jīng)出現(xiàn)了線粒體功能的異常。

   此外，衰老相關(guān)的自身免疫功能紊亂機(jī)制研究，將來(lái)也很有可能獲得突破性進(jìn)展。人類很多疾病都和自身免疫的病理性紊亂緊密相關(guān)，阿爾茨海默病也不例外。現(xiàn)在一談免疫治療，大家首先想到的都是腫瘤免疫療法。但不僅僅是腫瘤，免疫療法同樣可能是神經(jīng)退行性疾病的突破點(diǎn)。

   最后，多種機(jī)制、多種病因、多種模式齊頭并進(jìn)的干預(yù)方法，也是未來(lái)可以依賴的思路。

   《科學(xué)新聞》：很多人認(rèn)為干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)也很有可能成為神經(jīng)退行性疾病的突破點(diǎn)， 對(duì)此您怎么看？

   況偉宏：我個(gè)人認(rèn)為，干細(xì)胞療法對(duì)帕金森病等神經(jīng)退行性疾病是比較有希望的，但對(duì)阿爾茨海默病治療的前景則不太好說(shuō)。

   因?yàn)榕两鹕〉燃膊〉牟±頁(yè)p害相對(duì)而言比較局限——部位局限、細(xì)胞局限、區(qū)域局限，這樣有利于用干細(xì)胞進(jìn)行點(diǎn)對(duì)點(diǎn)治療。與之相比，阿爾茨海默病病理性改變要廣泛得多。在所有疾病中，以阿爾茨海默病為代表的以廣泛性腦萎縮為主的疾病，相對(duì)于其他局限性神經(jīng)損傷疾病而言，用干細(xì)胞進(jìn)行治療的前景是最不樂(lè)觀的。

   《科學(xué)新聞》：隨著阿爾茨海默病新藥臨床研究屢屢失敗，一些大型制藥公司正在退出這一領(lǐng)域。我們對(duì)這一疾病治療的未來(lái)還能保持樂(lè)觀嗎？

   況偉宏：的確，最近20年間，輝瑞、禮來(lái)、默沙東、百健、衛(wèi)材等生物醫(yī)藥巨頭公司都在基于阿爾茨海默病的β淀粉樣蛋白沉積假說(shuō)開(kāi)展相關(guān)的藥物和疫苗研究，但是紛紛以失敗而告終，很多公司正在逐漸退出這些研究。

   但我們要看到，仍有一些知名公司在堅(jiān)守阿爾茨海默病這一“陣地”。今年8月，百健和衛(wèi)材兩公司合作開(kāi)發(fā)的阿爾茨海默病療法“aducanumab”的生物制品許可申請(qǐng)，已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）受理并且授予優(yōu)先審評(píng)資格。如果獲批，aducanumab將成為首個(gè)FDA批準(zhǔn)的延緩阿爾茨海默病臨床癥狀衰退的療法，也將成為首個(gè)證明去除β淀粉樣蛋白可獲得更好臨床效果的療法。這項(xiàng)療法是有一定前景和希望的。

   還有一些公司在拓展β淀粉樣蛋白以外的其他方向。比如，丹麥靈北公司正在開(kāi)展五羥色胺通路神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的藥物研發(fā)。

   《科學(xué)新聞》：除了治療之外，診斷也是疾病干預(yù)非常重要的方面，而阿爾茨海默病的診斷同樣也是世界難題。未來(lái)，我們?cè)谠\斷方面有哪些值得期待的突破呢？

   況偉宏：我們知道，在阿爾茨海默病診斷領(lǐng)域有一個(gè)劃時(shí)代的里程碑，那就是2011年美國(guó)國(guó)立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)發(fā)布的新診斷指南，簡(jiǎn)稱為“NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)”。與之前被廣泛應(yīng)用于臨床的NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)相比，NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)的最大亮點(diǎn)是將阿爾茨海默病視為一個(gè)包括輕度認(rèn)知損害在內(nèi)的連續(xù)的疾病過(guò)程，并將生物標(biāo)記物納入到阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，以增加診斷特異性。

   阿爾茨海默病的生物標(biāo)記物包括β淀粉樣蛋白沉積、腦脊液tau蛋白等，基于生物標(biāo)記物的腦顯像技術(shù)，如pet-CT、pet-MRI等，都是應(yīng)用前景非常好的技術(shù)。

   現(xiàn)在的問(wèn)題在于，我們的技術(shù)已經(jīng)有了，但是方法還不太穩(wěn)定，推廣也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。未來(lái)如果能克服這些問(wèn)題，把上述方法用好、普及，就能很好地實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病高危人群的早期診斷。

   《科學(xué)新聞》：除治療和診斷外，未來(lái)還有哪些可以發(fā)力的方向？

   況偉宏：近10年來(lái)，阿爾茨海默病領(lǐng)域最令人振奮的進(jìn)展就是“全病程管理”理念的提出。所謂“全病程管理”，就是把阿爾茨海默病的臨床服務(wù)從癡呆階段向前推，直至覆蓋全生命周期。

   未來(lái)，我們希望看到“全病程管理”理念越來(lái)越深入人心，越來(lái)越多人從優(yōu)生優(yōu)育、生活習(xí)慣出發(fā)，及早干預(yù)阿爾茨海默病。

   《科學(xué)新聞》：阿爾茨海默病作為一種病因和機(jī)理都非常復(fù)雜的疾病，需要多學(xué)科的介入。在可見(jiàn)的未來(lái)，還有哪些新興學(xué)科可能加入進(jìn)來(lái)？

   況偉宏：人工智能技術(shù)�，F(xiàn)在有“第三腦”的說(shuō)法：所謂“第一腦”就是人腦，“第二腦”是電腦，“第三腦”則是人機(jī)結(jié)合的“復(fù)合腦”。先進(jìn)的人工智能技術(shù)可以基于大腦的信息捕捉和分析大數(shù)據(jù)，協(xié)助患者進(jìn)行認(rèn)知決策。

   簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是如果自己天生自帶的大腦不好用了，加上一個(gè)芯片，就又變得好用了。

   所以還是那句話，雖然現(xiàn)在看起來(lái)，我們面對(duì)的阿爾茨海默病前景很黑暗、很悲觀，但人類科技的發(fā)展也不容小覷，未來(lái)還是有可能出現(xiàn)極大突破的。